Au début des années 1980, Ned Weeks, activiste homosexuel à New York, part en guerre contre l’inaction et l’indifférence. Ses amis agonisent et meurent autour de lui. L’épidémie décime sa communauté. Il s’indigne, agit, met sa colère et son sale caractère au service d’un activisme sans concession. Il provoque des scandales médiatiques et interpelle le maire. Avec la docteure Emma Brookner, il lutte pour mobiliser la population et sauver des vies. La pièce déroule son combat pour attirer l'attention du public sur cette maladie non identifiée qui s'avérera être le sida. Il tombe amoureux d'un journaliste du New York Times, Felix Turner, qui apprend par la suite être atteint du virus.

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